Implication des protéines JAK2 et STAT-1/3/5 dans la sarcoïdose - 20/03/24

La sarcoïdose est une maladie systémique d’étiologie inconnue caractérisée par la formation de granulomes immuns, principalement dans le poumon. L’analyse génomique du sang périphérique a montré que la voie de signalisation JAK/STAT est significativement représentée dans la sarcoïdose. Notre objectif était de déterminer l’expression des membres de la voie JAK/STAT au cours du développement des granulomes chez des patients présentant différents stades de sévérité de la pathologie.

Une étude rétrospective a été réalisée sur des biopsies de patients diagnostiqués pour la sarcoïdose. Les formes activées des protéines JAKs et STATs ont été étudiées par immunodétection (histochimie, fluorescence, Hyperion) sur des biopies : poumon (alvéolaire) (n=10), peau (n=13), ganglions lymphatiques (n=12), foie (n=9) et glandes salivaires (n=8). Des tests statistiques ont été réalisés pour comparer l’activation des protéines JAKs et STATs dans les granulomes de différents organes, et étudier leurs relations avec le stade évolutif du granulome (naissant/floride/« naked »/fibreux).

La cohorte regroupait deux profils d’évolution variable : sarcoïdose résolue (50 %) ou persistante (50 %). Seule pJAK2 a été détectée, principalement dans les lymphocytes CD3+ et peu dans la lignée myéloïde. Dans les lymphocytes, seule une localisation nucléaire pJAK2 a été observée, suggérant l’activation d’une voie non canonique de JAK2. La localisation nucléaire de pJAK2 a été confirmée par colocalisation avec DAPI/histone H3. pJAK2 est principalement colocalisée avec l’histone H3K4me, associée à une activité transcriptionnelle intense. Seules les formes actives de pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 ont été détectées dans les granulomes, principalement dans les cellules de la lignée myéloïde. Les formes actives pJAK2 et pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 ont des niveaux d’expression variables dans les biopsies analysées. PJAK2 est exprimée quasi-systématiquement dans toutes les biopsies, alors que pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 sont exprimés au moins dans la moitié des biopsies. L’expression des 4 protéines est la plus importante dans les biopsies pulmonaires (AUC=0,83) et cutanées (AUC=0,89) et est en moyenne associée à une persistance de la maladie (COS≥5, p<0,001). Deux signatures ont été identifiées dans les lymphocytes/lignée myéloïde : pJAK2/pSTAT1-pSTAT5 (poumon ; (AUC=0,84)) et pJAK2/pSTAT3-pSTAT5 (peau ; [AUC=0,80]). L’analyse des stades évolutifs du granulome a montré une corrélation positive significative entre l’expression des formes activées de pSTAT1(p<0,05), pSTAT3 (p<0,05), pSTAT5 (p<0,01) et la présence du stade « floride ».

Cette étude identifie les protéines JAK et STAT présentes dans le granulome sarcoïdien, en mettant en évidence une activation non canonique de pJAK2 nucléaire lymphocytaire et de pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 nucléaires macrophagiques potentiellement activés par des JAKs ou d’autres kinases. L’expression de pJAK2 et pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 est retrouvée chez la plupart des patients atteints de sarcoïdose, au niveau des granulomes en cours de développement et sans lien apparent avec la persistance ou la présence de fibrose.